VIDA

Die klinischen Phasen der Wirkstoffentwicklung sind durch hohe Ausfallraten neuentwickelter Substanzen und damit einhergehende hohe Kosten gekennzeichnet. Abhilfe können neue Verfahren zum Design neuer Wirkstoffe und zur verbesserten Wirkstoffanalytik schaffen, die in aussagekräftigere, funktionelle präklinische Tests einfließen.

Am Beispiel der Entwicklung neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Angsterkrankungen entwickelt das VIDA-Konsortium: 1) in silico Methoden zur Modellierung und Vorhersage von On- und Off-Target-Bindungen, 2) biophysikalische Analysemethoden zur Charakterisierung von On-Target Bindung möglicher Wirkstoffkandidaten in physiologischer Umgebung, 3) robuste, phänotypische Testsysteme als unabdingbare Vorstufe erfolgreicher klinischer Prüfungen.

Im Laufe der Medikamentenentwicklung scheitern etwa zwei Drittel aller synthetischen Wirkstoffkandidaten bereits in frühen Entwicklungsphasen. Die Gründe liegen vorwiegend in einer unzureichenden Selektivität gegenüber der eigentlichen Zielstruktur (Off-Target Effekte), daraus resultierenden Nebenwirkungen und in der Folge ausbleibenden oder nicht klar zuordenbaren Behandlungseffekten.

Zur Steigerung der Produktivität präklinischer Entwicklungsphasen entwickeln die Projektpartner 2bind GmbH, NMI und PharmAI GmbH im Rahmen des durch das BMWi geförderten Projekts VIDA innovative präklinische Verfahren und Tests am Beispiel neuer Wirkstoffe zur Behandlung von Angststörungen. Als wissenschaftliche Basis nutzt das Konsortium Forschungsergebnisse des NMI, die auf eine gestörte Inhibition von Neuronen des Zentralen Nervensystems (ZNS) als Ursache von Angsterkrankungen hinweisen. Erste Ergebnisse zeigen, dass mit Hilfe sogenannter mimetischer Peptide zelluläre Mechanismen adressiert werden können, die essentiell zur Stabilisierung benötigter inhibitorischer Schaltkreise im ZNS beitragen. Letztgenannte Peptide dienen aufgrund ihrer Struktur und Bindungseigenschaften im VIDA Projekt als Vorlage zur Entwicklung und Charakterisierung neuartiger, synthetischer Wirkstoffkandidaten mit gegenüber Peptidstrukturen überlegenen pharmakokinetischen Eigenschaften zur Behandlung von Angststörungen.

Als Partner aus dem Bereich der Bioinformatik entwickelt die PharmAI GmbH zu diesem Zweck ein innovatives in silico Verfahren zur Identifikation neuer niedermolekularer Wirkstoffkandidaten, welches sowohl On- als auch Off-Target-Interaktionen berücksichtigt. Dies erlaubt, im konkreten Fall ausgehend von der Struktur ausgewählter mimetischer Peptide, neue Wirkstoffkandidaten sowie bereits auf dem Markt verfügbare und patentierbare Substanzen (Drug Repositioning) mit entsprechenden Eigenschaften zu identifizieren.

Die 2bind GmbH bringt neuartige biophysikalische Analyseverfahren auf Basis der MicroScale Thermophoresis (MST) und Biolayer Interferometry (BLI) in den Projektverbund ein. So wird die Analyse niedermolekularer Wirkstoffkandidaten in Bezug auf On-Target Interaktionen in nahezu physiologischem Umfeld (also in Präsenz von Off-Targets) ermöglicht.

Über das NMI werden robuste und translationale präklinische Testsysteme auf Basis relevanter Zellkulturmodelle zur Verfügung gestellt. Diese multiparametrischen Verfahren werden quantitative Mode-of-Action- sowie phänotypische Analysen bezüglich synaptischer Stabilität nach Einsatz zu testender Wirkstoffkandidaten ermöglichen.

Nach erfolgreichem Projektabschluss stehen diese neuartigen und zielführenden Verfahren pharmazeutischen Unternehmen als Dienstleistung zur Verfügung und erweitern dementsprechend die Portfolios von 2bind GmbH, NMI und PharmAI GmbH.