Spher4Sys

Ein Paradigmenwechsel in der Entwicklung von Krebsmedikamenten ist das Ziel einer BMBF geförderten Initiative, die das NMI mit klinischen Forschern, Biotech-Firmen und Bioinformatikern anstrebt. Statt einzelner Proteine (Target), die die Wirksamkeit von Substanzen im einfachen Zell-Testsystem anzeigen, wird ein komplexer Phänotyp, die intrazelluläre Signalübertragung, direkt in tumorartigen Zellverbänden mittels Reverse Protein Arrays bestimmt. Der neue Ansatz fußt auf der Gewebekulturtechnik der Spherotec, die es erlaubt multi-zelluläre Sphäroide in grosser Zahl aus primärem Tumorgewebe herzustellen. Diese sind in ihren biologischen Eigenschaften den Tumoren von Krebspatienten sehr ähnlich.

Ziel dieser vom BMBF geförderten Initiative ist die Entwicklung und Validierung eines systembiologischen zellulären Testsystems für die Entwicklung neuer Krebsmedikamente. Dies geschieht mit Fokus auf die Indikation Darmkrebs. Im Tumor führen Gen-Mutationen zu charakteristischen molekularen Veränderungen in unterschiedlichen zellulären Signaltrans-duktionswegen (z.B. MAP-Kinase oder Wnt-Signalweg). Die involvierten Schlüsselproteine sollen mittels array-basierten Durchsatz-Analysen aufgespürt werden. Für den neuen Ansatz in der Medikamentenentwicklung wird statt einzelner Proteine (Targets), die heute die Wirksamkeit von Substanzen im einfachen zellulären Testsystem anzeigen, ein komplexer Phänotyp  die intrazelluläre Signaltransduktion - direkt in tumorartigen Zellverbänden bestimmt. Der neue Ansatz fußt auf der Gewebekulturtechnik der Firma Spherotec GmbH, die es erlaubt multizelluläre Sphäroide in großer Zahl aus primärem Tumorgewebe herzustellen. Diese sind in ihren biologischen Eigenschaften den Tumoren der Krebspatienten sehr ähnlich und werden am NMI eingesetzt, um Muster molekularer Veränderungen, die die komplexen Effekte neuer präklinischer Wirkstoffkandidaten der Firma 4SC abbilden, zu generieren. Die Daten eröffnen die Möglichkeit zur Identifizierung von Biomarkern für die antitumorale Wirksamkeit der Substanzen. Der systembiologische Ansatz zielt darauf ab, einen wichtigen Beitrag zur Reduktion von Ausfallraten in späteren Stadien der klinischen Medikamentenentwicklung zu leisten.
Im Teilprojekt des NMI werden mittels Reverse-phase Protein Mikroarrays Veränderungen (Muster) in der zellulären Signaltransduktion nachgewiesen, die vor/nach Behandlung von Tumorsphäroiden mit bekannten Referenz- und präklinischen Leitstrukturen (Teilprojekt Spherotec) entstehen (Multiple Response Profiling). 100-200 relevante Proteine (Regulatoren/Effektoren) bekannter Signaltransduktionskaskaden werden definiert und nachgewiesen. Aus den Messungen werden komplexe Expressions- und Aktivierungsmuster generiert. Ergebnisse von Sphäroidsystemen aus präklinischen Proben (Zell- und Tiermodelle) werden mit denen aus späteren klinischen Proben (Darmkrebsgeweben von Patienten) verglichen.