PONS

Neuronen aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) können als relevantes, patientennahes Testsystem genutzt werden. Sie sind ein beträchtlicher Fortschritt gegenüber herkömmlichen zellulären Modellen, die für die Wirkstoffentwicklung eingesetzt werden. Induzierte pluripotente Stammzellen aus Fibroblasten von Patienten mit Schizophrenie werden in Neuronen ausdifferenziert. Die Wirkung von Medikamenten wird sowohl auf histologischer Ebene, insbesondere bezüglich der Modulation synaptischer Verschaltung, als auch im Hinblick auf Veränderungen in den transkriptomischen und proteomischen Mustern im Vergleich zu etablierten Tiermodellen untersucht.

Die mangelnde Verfügbarkeit relevanter Zellmodelle ist ein wesentlicher Grund für grundlegende Probleme in der Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen Erkrankungen des zentralen Nervensystems. Häufig werden Neuronen aus Nagetieren oder Zellen menschlichen Hirntumorgewebes als Modell eingesetzt. Sowohl tierische Zellen als auch humane Tumorzellen unterscheiden sich jedoch in ihrer Physiologie und Genetik deutlich von menschlichen Neuronen und bilden deren Eigenschaften nur unzureichend ab. Ein Ausweg bilden Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen abgeleitet werden. Diese werden durch Umprogrammierung aus Hautfibroblasten und nachfolgender gerichteter Differenzierung gewonnen. Das genetische Repertoire von Patienten ist in diesen Neuronen enthalten und ermöglicht auch die Analyse komplexer, polygener Erkrankungen. In diesem Projekt stellt das NMI pluripotente Stammzellen aus Patienten mit Schizophrenie her und differenziert sie für die Projektpartner in Neuronen aus. In ausgesuchten Regionen des Gehirns betroffener Patienten werden Veränderungen in der Synapsenzahl beobachtet.

Daher werden am NMI die synaptischen Verschaltungen solcher Neuronen in vitro getestet und der Einfluß von bekannten und neuen Medikamenten, die zur Behandlung bisher unbehandelbarer negativer Symptome der Schizophrenie eingesetzt werden, untersucht. Im Verbund werden die Expressionsmuster des Transkriptoms durch Hochdurchsatzsequenzierung und des Proteoms mit Massenspektrometrie durch die Partner bestimmt. Schließlich werden die Ergebnisse mit parallel durchgeführten Analysen an den Gehirnen von etablierten Tiermodellen für Schizophrenie verglichen.