P2DS

Die Suche nach therapeutisch einsetzbaren neuroaktiven Substanzen ist von einer hohen Ausschlussrate der Wirkstoff-Kandidaten begleitet. Die neue Test-Plattform soll dazu beitragen, diese Ausschlussrate zu senken. Dazu werden verschiedene Testverfahren kombiniert: Verhaltenstests im Tiermodell, Mikroelektroden-Arrays und RNA-Interferenzmethoden. Posttraumatische Stresserkrankungen dienen als Beispiel in einer Machbarkeitsstudie.

Das Projekt zielt auf die Entwicklung einer neuartigen, prädiktiven, präklinischen Screening-Plattform, um die vorherrschende hohe Ausschlussrate der Wirkstofffindung für psychiatrische Erkrankungen zu reduzieren. Die Entwicklung neuer Geräte für die Wirkstofftestung wird mit der Etablierung eines standardisierten In-vivo-Modells verbunden. Neuronale Aktivität wird mit elektrophysiologischen Methoden gemessen und Aktivitätsmuster in vitro und in vivo verglichen. Im Vergleich zu herkömmlichen Systemen wird durch den Einsatz von RNA-Interferenzmethoden sowohl in vitro als auch in vivo zusätzliche Spezifität erreicht. Der Ansatz ist generell für viele Fragestellungen anwendbar. In diesem Vorhaben wird eine Machbarkeitsstudie am Beispiel von posttraumatischen Stresserkrankungen durchgeführt, bei denen die GABA-A-Rezeptoren eine spezifische Rolle spielen und anspruchsvolle Zielstrukturen für die Wirkstofffindung darstellen.
Im Einzelnen werden Mikroelektrodenarrays für die Ableitung von Signalen aus Ratten in vivo eingesetzt, deren Verhalten in Stressparadigmen parallel mit der Ableitung gemessen wird. Die Ergebnisse werden mit denen von herkömmlichen elektrophysiologischen Methoden verglichen. Parallel werden Netzwerke von kultivierten kortikalen Neuronen auf Mikroelektrodenarrays in vitro abgeleitet, um in vivo Daten gegen diejenigen aus wesentlich durchsatzfähigeren In-vitro-Systemen abzugleichen. Durch lentivirale Übertragung von RNA-Interferenzvektoren werden einzelne GABA-A-Rezeptoren herunterreguliert, um die Beteiligung spezifischer Rezeptor-Untereinheiten für das Verhalten und die synaptische Funktion und für die Spezifität von Wirkstoffen sowohl in vitro als auch in vivo zu untersuchen. Schließlich werden diese Vektoren auch eingesetzt, um die Veränderungen synaptischer Strukturen in den experimentellen Ansätzen zu charakterisieren.