MitoModels

Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen. Neuere Untersuchungen legen nahe, dass die altersbedingte Einschränkung des mitochondrialen Energiehaushalts die Entstehung von neurodegeneratien Krankheiten wie Alzheimer und Parkinson begünstigt. In diesem Projekt wird ein transgenes Tiermodell mit mitochondrialen Defiziten entwickelt, das die Entwicklung von Wirkstoffen gegen neurodegenerative Erkrankungen erleichtern soll.

Aufgrund der gestiegenen Lebenserwartung wird die Prävalenz neurodegenerativer Erkrankungen wie der Alzheimer'schen (AD) oder Parkinson'schen Erkrankung (PD) in den kommenden Jahren weiter ansteigen. Derzeit existiert für PD lediglich eine symptomatische Therapie, während bei AD sogar diese an mangelnder Effektivität (cholinerge Therapieansätze) leidet. Folglich steht die Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze im Zentrum der Wirkstoffentwicklung. Ein wesentliches Hindernis für die Medikamentenentwicklung ist das Fehlen relevanter Modelle für vorherrschende sporadische Formen dieser Erkrankungen. Bisher eingesetzte Modelle fußen auf der Analyse (1) seltener, genetisch bedingter familiärer Krankheitsformen (z. B. Amyloidhypothese), auf (2) inflammatorischen Prozessen oder auf (3) neuroprotektiven Mechanismen. Bisher führte kein Ansatz zu erfolgreichen Zielstrukturen auf der Grundlage therapeutischer Hypothesen. Allerdings legen Untersuchungen an zellulären Systemen und Tiermodellen nahe, dass mitochondriale Funktionen sowohl bei AD als auch bei PD eine tragende Rolle spielen.

Dieses Projekt gründet auf der Annahme, dass Alterungsprozesse wie die altersbedingte Einschränkung des mitochondrialen Energiehaushaltes zur Entstehung verschiedener neurodegenerativer Erkrankungen beitragen, die sich dann entsprechend weiterer genetischer oder umweltbedingter Einflüsse in verschiedenen spezifischen Krankheitsbildern manifestieren. Folglich soll für neurodegenerative Erkrankungen ein Tiermodell mit eingeschränkten mitochondrialen Funktionen entwickelt werden. Dazu werden RNA-Interferenzmethoden für die Entwicklung transgener Ratten eingesetzt, in denen die Expression mitochondrialer Schlüsselenzyme reduziert ist. Neben der Phänotypisierung des neuen Modells wird der Einfluss von bekannten pharmakologischen Inhibitoren oder von RNAi-Konstrukten gegen GSK3beta oder CDK5 auf das Gehirn untersucht.

Am NMI werden lentivirale shRNA-Vektoren generiert, um die Expression von mitochondrialen Genen sowie GSK3beta und CDK5 zu reduzieren. GSK3beta und CDK5 sind bekannte Zielstrukturen für AD. Geeignete Konstrukte gegen mitochondriale Gene werden zur Generierung transgener Ratten herangezogen. Diese Ratten wiederum werden am NMI bezüglich histologischer Merkmale (qualitative und quantitative Analyse von Synapsen in Hirnschnitten) phänotypisiert. Sie werden ferner herangezogen, um den Beitrag der bekannter AD Zielstrukturen GSK3beta und CDK5 nach RNA-Interferenz im neuen Tiermodell auf histologischer Ebene zu untersuchen.