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Prof. Dr. Hansjürgen Volkmer

Molekulare Neurobiologie

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Screen einer Kinom-weiten RNAi Bibliothek in LNCaP Prostata Karzinomzellen:
Dot Plot zur Verdeutlichung der Korrelation der Z-Scores von 2 Replikaten eines siRNA Screens in LNCaP Zellen.

Screen einer Kinom-weiten RNAi Bibliothek in LNCaP Prostata Karzinomzellen: Dot Plot zur Verdeutlichung der Korrelation der Z-Scores von 2 Replikaten eines siRNA Screens in LNCaP Zellen.

Screen von RNAi Bibliotheken:
Balkendiagramm eines kinomweiten siRNA-Apoptose-Screens in LNCaP-Prostata-Karzinom-Zellen.

Screen von RNAi Bibliotheken: Balkendiagramm eines kinomweiten siRNA-Apoptose-Screens in LNCaP-Prostata-Karzinom-Zellen.

BioTag - Biomarker für die zielgerichtete Therapie bei Prostata-Karzinomen

Mit Biomarkertests sollen Proteinkinase-Hemmer schon in der frühen Wirkstoffentwicklung auf Eignung als Tumortherapeutika geprüft werden.

Projektname: BioTag
Biomarker für die Target-gerichtete Tumortherapie
Projektleiter: Prof. Dr. Hansjürgen Volkmer
Geldgeber: BMBF KMU-innovativ: Biotechnologie-BioChance
Projektträger: Jülich
FKZ: 0315433C
Laufzeit von: 01.12.2008
Laufzeit bis: 31.05.2012

Moderne Tumorwirkstoffe blockieren einzelne molekulare Zielstrukturen. Diese Targets sind häufig Proteinkinasen. Für den Großteil der Kinase-Inhibitoren fehlen bislang jedoch Biomarker, so dass eine frühzeitige Einschätzung der Wirksamkeit sowie die Überprüfung des Wirkmechanismus oftmals kaum möglich ist. In Kooperation mit ProQinase und Proteome Sciences identifiziert das NMI Biomarker und entwickelt Biomarkertests. Damit soll zukünftig das Ausmaß der Hemmung eines Zielproteins sowie der biologische Effekt verfolgt werden. Die neuartigen Biomarkertests sollen die Entwicklung von gerichteten Tumortherapien gegen Prostata-Karzinome effizienter gestalten.

Beschreibung

Im Rahmen der modernen Tumortherapie werden heutzutage gezielt einzelne molekulare Targets über targetspezifische Wirkstoffe blockiert. Für die präklinische und klinische Testung ist dabei die Frage, ob das adressierte Target unter der Therapie tatsächlich gehemmt wird und so das Tumorwachstum beeinträchtigt wird, von essentieller Bedeutung für die Entscheidung, ob eine Substanz weiterentwickelt bzw. die Therapie weitergeführt werden soll. Direkte Analysen von Primärtumoren sind häufig aufgrund der Belastung für die Patienten (z. B. regelmäßige Gewinnung von Biopsien) nicht möglich. Daher ist es wünschenswert, sogenannte Surrogatparameter in Form von einfach zu messenden Biomarkern, die in Blutproben bestimmbar sind, zu verwenden. Dabei sollte die Quantität oder Aktivität der Biomarker direkt mit dem Ausmaß der Inhibition des Targets (target-spezifischer Biomarker) bzw. mit dem Effekt auf den durch die Hemmung des Targets bedingten klinischen Phänotyp in Zusammenhang stehen (phänotyp-spezifischer Biomarker).
Proteinkinasen sind bei Pharma- und Biotech-Unternehmen eine der am häufigsten adressierten Targetgruppen in der Onkologie. Das Fehlen von Biomarkern für den Großteil der onkologisch relevanten Target-Proteinkinasen stellt zurzeit eine der größten Limitierungen im Rahmen der Wirkstoffentwicklung dar. Eine frühzeitige Einschätzung der Wirksamkeit sowie die Überprüfung des Wirkmechanismus eines Proteinkinase-Inhibitors ist in präklinischen, frühen klinischen Studien und im späteren klinischen Einsatz daher oft nicht möglich.
Das Ziel des Projektes ist es, potenzielle Blut- bzw. Serum-Biomarker für die Target-Proteinkinase cMet bei Prostata-Karzinom zu identifizieren und anschließend geeignete Testsysteme für eine spätere Validierung an Patienten zu etablieren. Dazu sollen mit Hilfe von RNA-Interferenz-Methoden induzierbare Zellsysteme sowie murine Tumormodelle erzeugt werden. Mittels massenspektrometrischer Methoden werden Proben aus den Zellsystemen analysiert und differentiell auftretende Proteine bzw. Peptide als primäre Biomarker-Kandidaten identifiziert. Über quantitative, spezifische massenspektrometrische Tests werden diese Biomarker in Blutproben von Tumor-tragenden Mäusen bei aktivierten bzw. reprimierten Target validiert. Zusätzlich wird ein Kinom-weiter siRNA Screen durchgeführt, um neue Kandidaten für Biomarker und Zielproteine zu identifizieren.

Projektpartner

  • ProQinase
  • Proteome Sciences

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